टाइड, एबवी और कैलिको लाइफ साइंसेज द्वारा विकसित एक नया अणु, एबीबीवी-सीएलएस-484, ट्यूमर की संवेदनशीलता को बढ़ाकर और प्रतिरक्षा कोशिका शक्ति को बढ़ाकर कैंसर के खिलाफ एक अनूठा दोहरी कार्रवाई दृष्टिकोण प्रदान करता है, जो The Dual-Action Immunotherapy Advancement उपचार के लिए वादे को प्रदर्शित करता है।
छोटा अणु, जो अब नैदानिक परीक्षणों में है, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की गतिविधि और प्रतिरक्षा हमले के लिए ट्यूमर की संवेदनशीलता को बढ़ाता है।
पीडी-1 अवरोधक नामक कैंसर इम्यूनोथेरेपी दवाओं का व्यापक रूप से कैंसर से लड़ने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को उत्तेजित करने के लिए उपयोग किया जाता है, लेकिन कई रोगी या तो प्रतिक्रिया नहीं देते हैं या उनके प्रति प्रतिरोध विकसित नहीं करते हैं। प्रारंभिक चरण के नैदानिक परीक्षण में परीक्षण की जा रही एक नई छोटी-अणु दवा का उद्देश्य इम्यूनोथेरेपी के लिए रोगी की प्रतिक्रियाओं में सुधार करना है।
अब वैज्ञानिकों ने नेचर जर्नल में आज (4 अक्टूबर) प्रकाशित एक अध्ययन में दिखाया है कि छोटा अणु ट्यूमर के विकास को धीमा करने और प्रयोगशाला के जानवरों में उत्तरजीविता बढ़ाने के लिए दो अलग-अलग तंत्रों के माध्यम से काम करता है।
एम. आई. टी. और हार्वर्ड के ब्रॉड इंस्टीट्यूट, एबवी और कैलिको लाइफ साइंसेज में ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी डिस्कवरी इंजन (टी. आई. डी. ई.) के शोधकर्ताओं ने बताया कि अणु एक साथ ट्यूमर को प्रतिरक्षा हमले के प्रति अधिक संवेदनशील बनाता है और चूहों में ट्यूमर से लड़ने के लिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं की गतिविधि को बढ़ाता है।
तंत्र और खोज
अणु पी. टी. पी. एन. 2 और पी. टी. पी. एन. 1 प्रोटीन को अवरुद्ध करके काम करता है, जो आम तौर पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करने वाले संकेतों को महसूस करने के लिए कोशिकाओं की क्षमता को बंद करने का कार्य करते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि पी. टी. पी. एन. 2/एन. 1 को रोककर, अणु टी और एनके कोशिकाओं नामक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को ट्यूमर कोशिकाओं के अधिक प्रभावी हत्यारों में बदल देता है और ट्यूमर कोशिकाओं को हमले के लिए अधिक संवेदनशील बनाता है। पी. टी. पी. एन. 2/एन. 1 को अवरुद्ध करने से टी-कोशिका थकावट को कम करने में भी मदद मिलती है, एक प्रकार की टी-कोशिका शिथिलता जो कुछ कैंसर प्रतिरक्षा चिकित्सा प्रतिरोध को रेखांकित करती है।
अणु की दोहरी कार्यप्रणाली-ट्यूमर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं दोनों को लक्षित करना-पीडी-1 दवाओं सहित अन्य कैंसर इम्यूनोथेरेपी की तुलना में अद्वितीय है, और शोधकर्ताओं को लगता है कि यह समझा सकता है कि अणु जानवरों के मॉडल में अपने दम पर इतना प्रभावी क्यों था और हो सकता है कि अन्य दवाओं जैसे एंटी-पीडी-1 थेरेपी के साथ संयोजन में उपयोग करने की आवश्यकता न हो।
एबवी और कैलिको ने एबीबीवी-सीएलएस-484 नामक अणु की खोज की, जब ब्रॉड में टीआईडीई शोधकर्ताओं ने 2017 में एक आशाजनक कैंसर इम्यूनोथेरेपी लक्ष्य के रूप में पीटीपीएन2 जीन की पहचान की। AbbVie और Calico वर्तमान में चरण 1 नैदानिक परीक्षणों में अणु और एक अन्य संबंधित अणु का परीक्षण कर रहे हैं, जिसे AbbVie और Calico द्वारा भी विकसित किया गया है।
अध्ययन के सह-वरिष्ठ लेखक, ब्रॉड के एक सहयोगी सदस्य और मैसाचुसेट्स जनरल हॉस्पिटल सेंटर फॉर कैंसर रिसर्च और हार्वर्ड मेडिकल स्कूल के सहायक प्रोफेसर रॉबर्ट मंगुसो ने कहा, “यह मूल्यांकन करने का एक अभूतपूर्व अवसर है कि प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं कैसे काम करती हैं। “नैदानिक अध्ययनों में इस संकेत मार्ग का और अधिक पता लगाने की क्षमता वास्तव में महत्वपूर्ण है।”
मैंगुसो और कैथलीन येट्स ब्रॉड को-डायरेक्ट टी. आई. डी. ई. में, जो पी. टी. पी. एन. 2 जैसे जीन को व्यवस्थित रूप से उजागर करने के लिए जानवरों में सी. आर. आई. एस. पी. आर. स्क्रीन और अन्य उपकरणों का उपयोग करते हैं, जिनका उपयोग कैंसर इम्यूनोथेरेपी से बचने के लिए करते हैं। टाइड में एक वरिष्ठ शोध वैज्ञानिक हकीमेह इब्राहिमी-निक और एबवी में एक वरिष्ठ प्रमुख शोध वैज्ञानिक क्रिस्टीना बॉमगार्टनर अध्ययन के सह-प्रथम लेखक थे। मैंगुसो और येट्स के अलावा, एबवी में एक रिसर्च फेलो जेनिफर फ्रॉस्ट और एबवी में ग्लोबल मेडिसिनल केमिस्ट्री के उपाध्यक्ष फिलिप किम ने कैलिको के वैज्ञानिकों के सहयोग से अध्ययन का सह-नेतृत्व किया।
येट्स ने कहा, “यह मुझे अभी भी आश्चर्यचकित करता है कि हमने 2017 में एक लक्ष्य की खोज से 2020 में शुरू होने वाले रोगियों में दवाओं का परीक्षण किया।” “इन साझेदारी, संसाधनों, सी. आर. आई. एस. पी. आर. जैसी तकनीक और एब्बवी की औषधीय रसायन विज्ञान का लाभ उठाने की क्षमता-यह केवल उन कारकों का संगम रहा है जो एक फास्ट-फॉरवर्ड बटन की तरह महसूस हुए हैं।”
बॉमगार्टनर ने कहा, “एक ऐसे तंत्र की खोज करना जिसमें किसी के जीवन में बदलाव लाने की क्षमता हो, एक दवा खोज वैज्ञानिक होने के बारे में सबसे रोमांचक और पुरस्कृत हिस्सों में से एक है। “हम हर दिन तात्कालिकता और समर्पण की भावना के साथ काम करते हैं, यह जानते हुए कि मरीज इंतजार कर रहे हैं। कैलिको और ब्रॉड में अपने भागीदारों के साथ सहयोग करके, हम इन नवीन अणुओं को जल्दी से खोजने, चिह्नित करने और विकसित करने में सक्षम थे।
“फॉस्फेट दवा वर्ग के सक्रिय स्थल को लक्षित करने वाले मौखिक रूप से जैव उपलब्ध छोटे अणु चिकित्सा विज्ञान की पहचान करने की चुनौती महत्वपूर्ण थी। वास्तव में, सक्रिय साइट फॉस्फेट अवरोधकों को लक्षित करने वाले दवा उद्योग में पिछला काम असफल रहा, जिससे सामान्य निष्कर्ष निकला कि यह एक ‘संघर्षहीन’ लक्ष्य वर्ग था। “इसलिए, यह देखना बहुत रोमांचक था कि संयुक्त खोज दल के सहयोगी कार्य इस प्रथम श्रेणी के नैदानिक उम्मीदवार को देने में सफल रहे।”
कैलिको में ऑन्कोलॉजी के नए लक्ष्य विकास के सह-लेखक और निदेशक मार्सिया पैडॉक ने कहा, “कैलिको, ब्रॉड इंस्टीट्यूट और एबवी के बीच यह तीन-तरफा सहयोग वैज्ञानिक प्रगति में तेजी लाने के लिए सर्वश्रेष्ठ उद्योग के साथ शिक्षाविदों की सर्वोत्तम विशेषताओं को संयोजित करने की शक्ति को प्रदर्शित करता है-इस मामले में, प्रारंभिक जीव विज्ञान और लक्षित खोज को एक नैदानिक यौगिक में अनुवादित करना जो किसी भी प्रकार का पहला ज्ञात सक्रिय साइट फॉस्फेट अवरोधक है।
कैंसर को नियंत्रण में रखें
2017 में, एक प्रयोग में जो TIDE की नींव बन जाएगा, मैंगुसो और डब्ल्यू. निकोलस हैनिंग (तब डाना-फार्बर कैंसर संस्थान में और अब आर्सेनल बायो में) सहित शोधकर्ताओं ने चूहों में लगभग 2,400 कैंसर जीन के माध्यम से व्यवस्थित रूप से मुकाबला किया, उन लोगों की तलाश में जो मेलेनोमा ट्यूमर को पीडी-1 अवरोधकों के साथ उपचार के लिए कम या ज्यादा संवेदनशील बनाते हैं। उन्होंने पी. टी. पी. एन. 2 जीन का अध्ययन किया और पाया कि इसे हटाने से ट्यूमर कोशिकाएं एंटी-पी. डी.-1 थेरेपी के प्रति अधिक संवेदनशील हो गईं।
लेकिन मंगुसो और येट्स के पास आशान्वित होने का एक और कारण थाः पी. टी. पी. एन. 2. टी. कोशिकाओं में अत्यधिक व्यक्त किया जाता है, और पिछले शोध से पता चला था कि इसे हटाने से उन कोशिकाओं को सक्रिय करने में मदद मिली, जो ट्यूमर को नियंत्रण में रखने की उनकी क्षमता में सुधार कर सकते हैं। पी. टी. पी. एन. 2 और पी. टी. पी. एन. 1 नामक एक निकट से संबंधित जीन दोनों फॉस्फेट को कूटबद्ध करते हैं जो जे. ए. के.-एस. टी. ए. टी. नामक एक महत्वपूर्ण प्रतिरक्षा मार्ग में संकेत को रोकते हैं।
हालांकि, दवा कंपनियों ने ऐतिहासिक रूप से ऐसे अवरोधक बनाने के लिए संघर्ष किया है जो इन फॉस्फेट के सक्रिय स्थल से जुड़ते हैं क्योंकि उनमें एक मजबूत विद्युत आवेश होता है। इसका मतलब है कि उनसे जुड़ने वाली दवाएं भी अत्यधिक आवेशित होनी चाहिए, जिससे उनके लिए कोशिका झिल्ली को पार करना और कोशिका में प्रवेश करना मुश्किल हो जाता है।
मैंगुसो ने कहा, “साहित्य में इस बात के प्रमाण थे कि यह बहुत मुश्किल होने वाला था, लेकिन एबवी ने इस समस्या से बहुत निडर तरीके से निपटा।” “परियोजना की अंतिम सफलता के लिए आशावाद की वह संस्कृति वास्तव में महत्वपूर्ण थी।”
AbbVie वैज्ञानिक एक छोटे अणु को डिजाइन करने में सफल रहे जो कोशिका में प्रवेश करता है और PTPN2 और PTPN1 फॉस्फेट से जुड़ जाता है, और फिर टीम ने ट्यूमर वाले चूहों में अणु का परीक्षण किया। अणु के साथ इलाज किए गए जानवरों ने ट्यूमर की धीमी वृद्धि दिखाई और अनुपचारित जानवरों की तुलना में लंबे समय तक जीवित रहे, यह सुझाव देते हुए कि एबीबीवी-सीएलएस-484 कई अन्य उभरती इम्यूनोथेरेपी के विपरीत, अपने आप काम कर सकता है। टीम ने यह भी पाया कि अणु और एक एंटी-पीडी-1 दवा दोनों के साथ इलाज किए गए चूहों ने और भी अधिक लाभ दिखाया, यह सुझाव देते हुए कि अणु रोगियों में अन्य इम्यूनोथेरेपी के साथ संयोजन में काम कर सकता है।
कार्रवाई का विस्तृत तंत्र
एबवी में ब्रॉड और बॉमगार्टनर में इब्राहिमी-निक के नेतृत्व में, कैलिको के वैज्ञानिकों के साथ, शोधकर्ताओं ने कार्रवाई के तंत्र को उजागर किया जो यह बता सकता है कि प्रयोगशाला के जानवरों में दवा इतनी शक्तिशाली क्यों है। उन्होंने पाया कि ट्यूमर कोशिकाओं में पी. टी. पी. एन. 2 और पी. टी. पी. एन. 1 को रोकने से कोशिकाएं प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा उत्पादित कुछ कोशिका-हत्या संकेतों के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाती हैं, और कैंसर से लड़ने वाली एन. के. और टी. कोशिकाएं जानवरों में और मानव रक्त के नमूनों में ट्यूमर में अधिक सक्रिय हो जाती हैं।
इसके अलावा, एबीबीवी-सीएलएस-484 ने टी-कोशिका के थकावट को कम किया। अणु के साथ इलाज की गई टी कोशिकाएं काम करती रहती हैं और विभाजित होती रहती हैं, जिससे कैंसर के विकास को नियंत्रित करने में मदद मिलती है, यहां तक कि उन सेटिंग्स में भी जहां टी कोशिकाएं आमतौर पर संघर्ष करती हैं, जैसे कि ट्यूमर में जिनमें प्रतिरक्षा कोशिकाओं की महत्वपूर्ण घुसपैठ नहीं होती है, या जो शरीर में कहीं और फैल गई हैं। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि एबीबीवी-सीएलएस-484 जैक-स्टेट सिग्नलिंग में वृद्धि का कारण बनता है जो टी कोशिकाओं को सक्रिय रखने और उनके थकावट को रोकने में मदद कर सकता है। इब्राहिमी-निक का कहना है कि टी कोशिकाओं पर यह मजबूत प्रभाव अन्य इम्यूनोथेरेपी में नहीं देखा गया है, जिसमें एंटी-पीडी-1 दवाएं भी शामिल हैं।
उन्होंने कहा, “जब हम अपने अवरोधक के साथ जानवरों का इलाज करते हैं, तो हम ट्यूमर में सीडी8 + टी कोशिकाओं के एक विशिष्ट समूह का निरीक्षण करते हैं जो अधिक सक्रिय होते हैं-वे अधिक प्रभावी, अधिक प्रसारशील और कम थके हुए होते हैं। “हम वास्तव में इससे प्रभावित थे।”
टाइड शोधकर्ता अब एबवी, कैलिको और अन्य टीमों के वैज्ञानिकों के साथ नैदानिक परीक्षणों के एक नए चरण को डिजाइन करने और एबीबीवी-सीएलएस-484 के लिए रोगी की प्रतिक्रिया के मार्करों की पहचान करने के लिए काम कर रहे हैं।
येट्स ने कहा, “इन टी कोशिकाओं में जेएके-स्टेट सिग्नलिंग के अवरोध को हटाना उन्हें अग्रिम पंक्ति में बेहद प्रभावी योद्धा बना रहा है, और टी-सेल के थकावट को भी काफी कम कर रहा है। “जहाँ तक हमारी जानकारी है, किसी ने भी पहले एक छोटी अणु इम्यूनोथेरेपी के साथ ऐसा नहीं देखा है। और हम यह समझने के लिए अविश्वसनीय रूप से उत्साहित हैं कि यह कैसे रोगियों में प्रतिक्रियाओं में सुधार कर सकता है।
Reference: “PTPN2/N1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumor immunity” by Baumgartner CK, Ebrahimi-Nik H, et al., 4 October 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06575-7
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